Демаскиране на мутантни ракови клетки

С напредването на раковите клетки те натрупват стотици генетични и епигенетични промени, което води до профили на експресия на протеини, които са коренно различни от тези на здравите клетки. Но въпреки силно мутиралия протеомен, раковите клетки могат да избегнат разпознаването и атаката на имунната система.

Имунотерапиите, особено инхибиторите на контролно-пропускателните пунктове, които подновяват изтощените Т-клетки, революционизираха лечението на някои форми на рак. Тези прогресивни терапии са довели до непредставени нива на отговор при някои пациенти. За съжаление, повечето видове рак не успяват да отговорят на имунотерапиите и новите стратегии.

Дейвид Х. Кох, професор по биология, Тайлър Джакс, директор на Института за интегрирано изследване на рака на Кох в Масачузетския технологичен институт, и член на Института Кох, Forest White, Нед С. и професор Джанет Бемис Райс и член на MIT Центъра за прецизна медицина на рака, взе допълнителен подход за стимулиране на имунната система.

Въпреки че раковите клетки често са свързани с мутантни протеини, тези протеини се появяват на повърхността на клетката, където могат да бъдат разпознати от имунните клетки. Изследователите са пренастроили добре проучен клас противоракови лекарства, инхибитори на белтъка на топлинен шок 90 (HSP90), които правят раковите клетки по-лесни за разпознаване чрез разкриване на техните мутантни протеоми.

Много инхибитори на HSP90 са широко изследвани за лечение на рак. HSP90 играе роля в стабилизирането на протеиновата структура, подкопана от всепроникващите мутации. Въпреки това, въпреки обещаващите предклинични доказателства, инхибиторите на HSP90 са довели до обезкуражаващи резултати в клиничните изпитвания и никой не е получил одобрение от FDA.

В проучване в Клинични изследвания на ракаИзследователите идентифицираха потенциална причина за тези разочароващи резултати. Инхибиторите на HSP90 са клинично тествани само при болусни дози - интермитентни, големи дози - които често водят до нежелани странични ефекти при пациенти.

Профилирането на РНК на човешки клинични и ракови клетъчни линии разкри, че тази болусно-дозираща схема води до дълбока делеция на 1 протеин (HSF1). HSF1 не само активира реакцията на клетъчния топлинен шок, което противодейства на ефекта на инхибитора на HSP90, но е известно, че е мощен фактор за злокачественост на раковите клетки.

В поразителен контраст, изследователите са използвали рак с непокътната имунна система, за да покажат, че продължителното, ниско ниво на дозиране на HSP90 инхибитори и задействането както на реакцията на топлинен шок, така и на имуносупресията, свързани с високи дози.

Използвайки метод, разработен от Бялата лаборатория, която комбинира масова спектрометрия-базирана протеомика и изчислително моделиране, изследователите открили, че новият режим на дозиране е увеличил броя и разнообразието на пептидите (протеинови фрагменти) на клетъчната повърхност. Тези пептиди, които екипът, за който е установено, че са освободени от HSP90 по време на продължително инхибиране на ниско ниво, са били взети от антиген-представящата машина на клетката и са използвани за маркиране на патрулиращи имунни клетки.

Алекс Йегер, докторант в лабораторията на Джекс, и член на лабораторията на покойния биолог на MIT и професор Сюзън Линдкуист , чиято работа е вдъхновила схемата за дозиране HSP90 на изследването. "Надяваме се, че нашите открития могат да активизират интереса към инхибирането на HSP90 като допълнителен подход към имунотерапията."

Използвайки новия режим на дозиране, изследователите са показали, че са в състояние да намалят концентрацията на тези лекарства до нива, които са 25-50 пъти по-ниски от тези, използвани в клиничните изпитвания. Важно е, че тъй като много форми на инхибитори на HSP90 вече са били подложени на обширни клинични тестове, новият режим на дозиране може да бъде тестван бързо при пациенти.

Тази работа е подкрепена от Фондация за изследване на рака Деймън Рюон, Фонда за изследване на имунната онкология на Фармацевтични препарати Такеда и гранта за обучение на МИТ в областта на околната среда; основополагащата работа по HSF1 беше подкрепена от Програмата за научни изследвания на Koch Institute Frontier.

Тази статия се появи на първо място http://news.mit.edu/2019/unmasking-mutant-cancer-cells-0717